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Abstracto

Pediatría clínica 2020: Los mecanismos subyacentes a la restricción del crecimiento fetal inducida por glucocorticoides: un enfoque de medicina de sistemas - Cressida Moxey - Universidad de Manchester

Cressida Moxey

Los glucocorticoides son las cápsulas antiinflamatorias más simples disponibles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, que incluyen el asma. Sin embargo, la resistencia intrínseca o hereditaria a las acciones antiinflamatorias de los glucocorticoides limita su aplicación. Diferentes tejidos del mismo paciente también pueden variar en sensibilidad a los glucocorticoides, lo que sugiere que es el microambiente fibrótico inflamatorio crónico el responsable de la resistencia localizada a la acción de los glucocorticoides. Es importante destacar que la mayoría de los estudios hasta ahora que examinan los mecanismos de resistencia a los glucocorticoides se han centrado en mecanismos en células con una característica inmunológica y/o inflamatoria principal. Sin embargo, gran parte de la eficacia de los tratamientos con glucocorticoides se deriva de las acciones sobre las formas celulares estructurales residentes en las vías respiratorias. El epitelio en particular, como lugar de deposición de glucocorticoides inhalados, es un objetivo clave de la acción de los glucocorticoides. Por lo tanto, también pueden surgir nuevos objetivos terapéuticos a partir del conocimiento de los mecanismos de resistencia a los glucocorticoides en las células epiteliales.

Los datos aportados en esta tesis han aportado la primera prueba de que el TGF-β induce resistencia a los mecanismos de transactivación de glucocorticoides en las células epiteliales bronquiales primarias diferenciadas en la interfaz aire-líquido. De forma similar, también se ha demostrado que la combinación de TNFα, IL-4 e IL-13, cada una de ellas un inductor reconocido de la insensibilidad a los glucocorticoides en los tipos de células inflamatorias, afecta a los mecanismos de transactivación de glucocorticoides. en las células epiteliales bronquiales primarias diferenciadas por ALI. También se aportan pruebas iniciales que indican que la composición de la matriz extracelular subepitelial afecta a la respuesta a los glucocorticoides de las células epiteliales superpuestas. Los datos de esta tesis en particular implican nuevos mecanismos inducibles por TGF-β como objetivos para restaurar la sensibilidad a los glucocorticoides, debido a que TGF-β parece desencadenar el deterioro de los glucocorticoides de manera más potente, más rápida y en mayor cantidad que la combinación de TNFα, IL-4 e IL-13.

Este estudio ha contribuido a la creación de un marco de evidencia que demuestra que la resistencia a los glucocorticoides se producen en las células epiteliales. Además, a través de la identificación de los mediadores que inducen la insensibilidad a los glucocorticoides en las células epiteliales y la investigación sistemática de los mecanismos moleculares a través de los cuales se producen esta insensibilidad, este estudio ha proporcionado nuevos conocimientos sobre nuevas vías de indicación. que pueden utilizarse terapéuticamente para restablecer la sensibilidad curativa a los glucocorticoides.

Antecedentes : La sobreexposición a los glucocorticoides (GC) está implicada en la patogénesis de la restricción del crecimiento fetal (RCF). La RCF inducida por GC está relacionada con una angiogénesis y una supervivencia celular deteriorada en animales y modelos in vitro. Si bien se sabe que los GC inhiben muchos factores angiogénicos y de crecimiento, los efectos globales de los GC en el transcriptoma placentario humano siguen siendo poco conocidos. 

Hipótesis : Planteamos la hipótesis de que el tratamiento con GC altera el transcriptoma placentario y da lugar a la expresión de genes aguas arriba de los elementos de supervivencia angiogénicos y móviles en explantos vellosos placentarios humanos.  

Métodos : Las estadísticas de microarrays de explantes placentarios humanos del primer trimestre tratados con GC se utilizan para generar un modelo de red jerárquica, utilizando Cytoscape 2.8.3. Los reguladores maestros de la red se identificaron mediante evaluación causal utilizando el programa informático Ingenuity Pathway Analysis y se mapearon en la red. Los reguladores maestros que se esperan que modifiquen los factores de interés de supervivencia celular y angiogénicos (VEGF-A, IL-8, FGF2, HBEGF, TGFb3) se priorizaron utilizando estándares de corte estrictos. La expresión transcripcional alterada de los reguladores maestros se probó en explantes placentarios del primer trimestre tratados con GC utilizando qRT-PCR.  

Resultados : El análisis de red global diagnosticó 12 reguladores maestros del transcriptoma placentario inducido por GC, con un enfoque en las vías de supervivencia celular y angiogénica. La investigación de validación QRT-PCR además sutilizó esto a cinco reguladores maestros (ZBTB16, TLR4, FKBP5, PIK3R1 y ACVR1) con alta centralidad de red y que regulan una colección de genes descendientes. 

Conclusión : Este estudio ha identificado reguladores clave y novedosos del transcriptoma placentario activado por GC, con especial atención a las vías de supervivencia angiogénica y móvil. Estos hallazgos contribuyen a un mayor conocimiento de los mecanismos que sustentan la FGR causada por GC.