Revista de VIH y virus retro Acceso abierto

Abstracto

Las altas concentraciones de PGE2 en ratones obesos inducidos por la dieta confieren respuestas inmunes innatas deterioradas a la infección por el virus de la influenza H1N1

Anna JX Zhang, Yetta YX Chan, Andrew CY Lee, Houshun Zhu, Leonardi Gozali, extremo WN Mak, Can Li y Kwok-Yung Yuen

Para comprender mejor cómo la obesidad conduce a una mayor susceptibilidad a las infecciones virales y desarrollar tratamientos efectivos, utilizamos un modelo de ratón obeso inducido por la dieta para demostrar que el estado inflamatorio sistémico crónico bien reconocido asociado con la obesidad estaba afectando gravemente la defensa innata en el sistema respiratorio. Se detectó un aumento significativo de las citocinas inflamatorias (IL1, IL-6 y TNFα) y las quimiocinas (MCP-1, MIP1 y RANTES, etc.) mediante un inmunoensayo multiplex basado en microesferas en homogeneizados de tejido pulmonar de ratones obesos en comparación con ratones delgados de peso normal. Al mismo tiempo, los ratones obesos tenían una concentración drásticamente mayor de mediador inflamatorio lipídico, prostaglandina E2, en el pulmón y el suero. La ciclooxigenasa 2 (COX2) y otros genes que participaban en la biosíntesis de PGE2 también se regularon positivamente de manera significativa en los tejidos pulmonares de ratones obesos. Se ha demostrado que PGE2 modula las respuestas inmunitarias e inflamatorias. Sin embargo, se encontró que los mediadores inflamatorios pulmonares aumentados tenían un impacto negativo o efectos inmunosupresores contra la infección por influenza en nuestro modelo animal. Cuando esos ratones obesos fueron desafiados por vía intranasal con el virus pandémico H1N1 de 2009, solo montaron una respuesta innata atenuada que mostraba una inducción tardía del gen de citocinas y menos infiltraciones de células inflamatorias en el sitio de infección en el día 1 y el día 3 después de la infección (pi), mientras que los ratones delgados mostraron una rápida y mayor inducción de citocinas proinflamatorias, interferón tipo I y citocina antiinflamatoria IL10. Nuestro estudio in vitro también demostró que una respuesta de citocinas suprimida a la estimulación con LPS en macrófagos alveolares (AM) de ratones obesos que en los AM de ratones delgados; además, demostramos que las sustancias de supresión inmunológica en homogeneizados de pulmón de ratones obesos podrían atribuirse a PGE2. Para apoyar aún más este hallazgo, tratamos a ratones obesos con paracetamol (100 mg/kg) durante tres días antes
del desafío del virus y descubrimos que la expresión de genes de citocinas mejoró significativamente en comparación con los ratones no tratados en el día 1, 3, después de la infección. El tratamiento con paracetamol solo iniciado tres días antes de la infección hasta seis días después de la infección también mejoró la gravedad de la enfermedad en ratones obesos infectados con H1N1 mostrando menor pérdida de peso corporal, menos cambios patológicos pulmonares y mejor supervivencia. En conclusión, nuestros datos indican que los altos niveles preexistentes de PGE2 pulmonar desempeñan un papel importante para suprimir la respuesta innata de los ratones obesos a la infección por influenza, y la modulación de la producción de PGE2 mediante paracetamol puede ayudar a disminuir el impacto de la infección viral de la influenza.

Nota: Este trabajo fue presentado en la 8va ^Edición de la Conferencia Internacional sobre Enfermedades Infecciosas del 7 al 8 de junio de 2018, Londres, Reino Unido.