Investigación en Genes y Proteínas Acceso abierto

Abstracto

Mutación en mosaico poscigótica en tejido normal de paciente con cáncer de mama

Ryong Nam Kim

Aunque numerosas investigaciones previas habían arrojado nueva luz sobre las mutaciones somáticas impulsoras en los tejidos cancerosos, el mecanismo de transformación maligna impulsado por mutaciones de tejidos normales a cancerosos sigue siendo un misterio. Durante este estudio, realizamos un análisis del exoma completo de muestras pareadas normales y cancerosas de 12 pacientes con carcinoma para dilucidar la mutación en mosaico poscigótica que puede predisponer a la carcinogénesis mamaria. Encontramos una mutación en mosaico poscigótica PIK3CA p.F1002C con una fracción de alelos variantes (VAF) del 2 % en el tejido normal, cuya VAF respectiva durante un tejido de carcinoma coincidente había aumentado en un 20,6 %. Tal expansión de la fracción de alelos variantes dentro del tejido canceroso coincidente puede implicar la mutación en mosaico en asociación con la causalidad subyacente a la carcinogénesis mamaria.
Se estima que la mutación en mosaico poscigótica es perjudicial según los programas de anotación de variantes bien establecidos, SIFT_pred, Polyphen2_HDIV_pred, Polyphen2_HVAR_pred, LRT_pred, utationTaster_pred, PROVEAN_pred, fathmm.MKL_coding_pred, MetaSVM_pred y MetaLR_pred. Además, descubrimos 61 mutaciones perjudiciales y patógenas, incluidas 22 mutaciones de ganancia de terminación, 12 mutaciones de sitios de empalme, 13 mutaciones de cambio de marco y siete mutaciones no sinónimas, en esos pacientes. Al realizar un análisis de firmas mutacionales, identificamos tres firmas mutacionales subyacentes a la carcinogénesis mamaria, incluidas la citidina desaminasa APOBEC y la reparación defectuosa de los desajustes del ADN.
En conjunto, estos resultados sugieren que, además de las mutaciones somáticas impulsoras, la mutación en mosaico poscigótica también podría ser un objetivo crítico que merecería atención previa para determinar la causalidad subyacente a la carcinogénesis de mama en el futuro próximo. Cada vez hay más evidencia teórica y experimental que sugiere que los genomas de las células normales y cancerosas están sujetos a cambios continuos como resultado de errores de copia durante la replicación, defectos en la segregación cromosómica durante la mitosis y ataques químicos directos por especies reactivas de oxígeno. El método de diversificación genética celular comienza durante el desarrollo embrionario y continúa durante toda la vida, lo que da lugar al fenómeno del mosaicismo somático. La nueva información sobre la diversidad genética de las células que componen el cuerpo nos hace reconsiderar los conceptos predominantes de etiología y patogénesis del cáncer.
Aquí, sugiero que un microambiente (“suelo”) que se deteriora progresivamente genera la “semilla” cancerosa y favorece su desarrollo. Cancer Res; 78(6); 1375–8. ©2018 AACR. Así como nada ha contribuido tanto al florecimiento de la física como la guerra, nada ha estimulado tanto el surgimiento de la biología como el cáncer. Los esfuerzos intelectuales y materiales sin precedentes invertidos en combatir la continua pandemia del cáncer han enriquecido enormemente nuestra comprensión de los procesos fundamentales de la vida y, por lo tanto, de la organización de una célula viva. Con referencia a la oncología, se ha establecido que “el cáncer puede ser una enfermedad de los genes”, siendo la inestabilidad genética el impulso de la carcinogénesis y una característica clave de las células tumorales, lo que se basa en la idea de que el genoma de una célula tradicional suele ser estable.
Sin embargo, la evidencia reciente contradice esta noción, porque parece que el cuerpo físico representa un mosaico compuesto por billones de células genéticamente distintas, hasta el punto de que difícilmente se pueden encontrar dos células idénticas. Esta asombrosa diversidad genética se explica a menudo por la exposición constante y durante toda la vida de las células humanas a una maraña de mutágenos que se originan tanto dentro del cuerpo como dentro del entorno circundante, lo que termina en mosaicismo somático ejemplificado en su forma extrema en los tumores. En vista de esto, la inestabilidad genética no puede considerarse una propiedad singular de las células cancerosas, sino inherente a todas o algunas células somáticas, hasta cierto punto, lo que hace
necesario

revisar numerosos conceptos fundamentales generalmente aceptados en oncología.
Especialmente, el fenómeno del mosaicismo genético nos hace ver la carcinogénesis como una "culpa" colectiva en lugar de individual
y echar la culpa a toda la comunidad celular en lugar de a una célula. En esta Perspectiva, analizo los cambios estocásticos que ocurren solo dentro del genoma de las células somáticas en lugar del mosaicismo programado de las células germinales e inmunes.