Revista de VIH y virus retro Acceso abierto

Abstracto

Regulación de la diversificación y maduración de la afinidad de los anticuerpos

Thomas Grundström

Los linfocitos B pueden modificar sus genes de inmunoglobulina (Ig) para generar anticuerpos con un nuevo isotipo y una afinidad mejorada. La citidina desaminasa inducida por activación (AID) es la enzima mutagénica clave que inicia estos procesos. Cómo se dirigen y regulan la hipermutación somática (SH) y la recombinación por cambio de clase (CSR) para entender cómo logramos buenos anticuerpos. Los factores transactivos que median la orientación específica de la AID y, por lo tanto, la SH y la CSR han seguido siendo esquivos. Cómo se recluta la AID todavía era un gran misterio. Demostramos que el factor de transcripción E2A mutante con inhibición defectuosa por la proteína sensora de Ca2+ calmodulina da como resultado una reducción de la CSR estimulada por el receptor de células B (BCR), IL4 más el ligando CD40 a IgE. Se muestra que la AID está junto con los factores de transcripción E2A, PAX5 e IRF4 en un complejo en secuencias clave del locus Igh en células B esplénicas de ratón activadas. La calmodulina muestra proximidad con ellos después de la estimulación con BCR. Se ha demostrado que las interacciones proteína-proteína directas permiten la formación del complejo. La señalización de BCR reduce la unión de las proteínas a algunos de los sitios diana en el locus Igh, y la resistencia de E2A a la calmodulina bloquea esta reducción. Por lo tanto, E2A, AID, PAX5 e IRF4 son componentes de un complejo CSR y SH que la unión de calmodulina redistribuye en el locus Igh. También demostramos que el inicio de la diversificación de anticuerpos conduce a la formación de un mutasoma, un complejo entre muchas proteínas que permite la reparación con una alta tasa de error de los uracilos producidos por AID en los genes Ig pero no en la mayoría de los demás genes. También demostramos que la activación de BCR, que señala el final de una SH exitosa, reduce las interacciones entre algunas proteínas en el complejo y aumenta otras interacciones en el complejo con cinéticas variables. Además, demostramos una mayor localización de las proteínas acopladas a SH y CSR en las regiones de conmutación del locus Igh tras SH/CSR y que la señalización de BCR cambia de forma diferencial la localización.

Nota: Este trabajo fue presentado en el evento conjunto de la 22. ^a edición de la Conferencia Internacional sobre Inmunología y Evolución de Enfermedades Infecciosas y la 12. ^a edición de la Conferencia Internacional sobre Ingeniería de Tejidos y Medicina Regenerativa durante el 10 y 11 de mayo de 2018, Frankfurt, Alemania.