Revista de Alzheimer y Demencia Acceso abierto

Abstracto

Enfermedad de Alzheimer inducida por estrés

Gregory Yeh, Matthe con R Chapman y Weichen Zhou

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva y mortal. Los ensayos clínicos centrados en hipótesis patogénicas de agregación de proteínas extracelulares/intracelulares causada por estrés oxidativo u otras agresiones ambientales han sufrido reveses recientemente. En este artículo presentamos un caso importante y fortuito de un paciente con EA. Es la primera vez que se ha seguido a un solo paciente durante más de 32 años, en el que los signos de la enfermedad de Alzheimer han aparecido y desaparecido muchas veces. En los cinco episodios de estrés extremo, se encontraron los síntomas del estrés que resultan en una variedad de enfermedades, como pérdida de memoria, atrofia cerebral, presión arterial alta, inflamaciones, disminución de la inmunidad, etc., lo que sugiere que la enfermedad es inducida por el estrés. Se introdujeron siete estrategias antiestrés cotidianas como parte de un estilo de vida antiestrés. Descubrimos una conexión entre el estrés/hormonas del estrés y el impacto de la tensión/hormona del estrés, así como las vías que conducen a un mecanismo molecular inducido por el estrés que explica los radicales libres tóxicos (oxidantes) y A? y Tau (antioxidantes). Nuestro mecanismo puede extenderse a otros trastornos neurodegenerativos que implican respuestas al estrés proteico, como la enfermedad de Parkinson y la alfa-sinclina. La enfermedad de Alzheimer es causada por la acumulación gradual de péptido amiloide (Aβ) y la posterior degeneración de neuronas en las regiones cerebrales involucradas en el aprendizaje y la memoria debido a los cambios en el cerebro que ocurren a medida que las personas envejecen. Dos factores que se cree que contribuyen a la disfunción neuronal y la degeneración en la EA son el aumento del estrés oxidativo y el aumento de la producción de estilos neurotóxicos de Aβ. Las alteraciones en el metabolismo de los lípidos también podrían desempeñar un papel en la EA porque el riesgo de EA se ve afectado por la herencia de varias isoformas de la apolipoproteína E, los cambios en el metabolismo del colesterol pueden afectar la producción de Aβ en cultivos celulares e in vivo, y los medicamentos que reducen los niveles de colesterol pueden reducir el riesgo de EA. Sin embargo, no se ha establecido un vínculo directo entre las alteraciones en el metabolismo del colesterol y otros lípidos de membrana en la EA, y no se sabe si dichas alteraciones de los lípidos pueden provocar disfunción y muerte neuronal y de qué manera. Los microdominios de membrana ricos en colesterol y esfingolípidos desempeñan papeles importantes en diversas vías de señalización celular. La esfingomielina puede ser una fuente importante de ceramidas, mediadores lipídicos que se generan cuando la esfingomielina es escindida por las esfingomielinasas, enzimas activadas por citocinas inflamatorias y estrés oxidativo. Las ceramidas desempeñan papeles importantes en la regulación de una serie de procesos fisiológicos, incluida la proliferación y diferenciación celular, y una especie de muerte programada llamada apoptosis. En el presente estudio, documentamos aumentos significativos en los niveles de estrés oxidativo asociado a la membrana, ceramidas de cadena larga y colesterol libre en las células cerebrales durante el envejecimiento normal en ratones, en pacientes con enfermedad de Alzheimer y en neuronas expuestas a Aβ.La acumulación intracelular de ceramidas y colesterol, y por lo tanto la neurotoxicidad de Aβ, se bloquearán con α-tocoferol y un inhibidor de molécula pequeña de la producción de ceramida, lo que sugiere un posible beneficio terapéutico de los agentes que se centran en el metabolismo de los esfingolípidos en la EA.