Revista de epigenética clínica Acceso abierto

Epigenética y diagnóstico del cáncer

Los cambios epigenéticos en las células cancerosas no sólo proporcionan nuevos objetivos para la terapia farmacológica sino que también ofrecen perspectivas únicas para el diagnóstico del cáncer. Los tres enfoques principales para evaluar el estado epigenético de loci de genes individuales son (1) medir la expresión génica, (2) determinar las modificaciones de las histonas y la composición de la proteína de la cromatina y (3) analizar el estado de metilación del ADN del promotor. La inmunoprecipitación de cromatina ha sido una herramienta de investigación extremadamente útil para analizar la composición y las modificaciones de la proteína de cromatina.

Sin embargo, aún no ha avanzado lo suficiente como para convertirse en un método de diagnóstico clínicamente útil, a diferencia de la proteómica sérica mediante espectrometría de masas, que está progresando rápidamente en los estudios de viabilidad clínica. El análisis de microarrays de expresión genética ha demostrado ser un método poderoso para identificar nuevas subclases de cáncer y predecir el resultado clínico o la respuesta a la terapia. Sin embargo, el análisis de la expresión genética generalmente no se considera un análisis epigenético, en parte porque la comprensión mecanicista de la regulación genética evolucionó a partir de estudios de control transcripcional mediante factores de transcripción, lo que no necesariamente implica un cambio epigenético mitóticamente estable, aunque los campos de la regulación genética y la epigenética son acercándose.

El mayor interés en la epigenética del cáncer como herramienta de diagnóstico es el silenciamiento epigenético localizado. El uso de estudios de microarrays de expresión genética para identificar genes no transcritos como candidatos para la hipermetilación de la isla CpG promotora ha tenido un éxito limitado, porque la falta de expresión genética puede deberse a otras causas además del silenciamiento epigenético. En su mayor parte, la epigenética del cáncer se ha basado en mediciones de la hipermetilación del ADN de la isla CpG.

Los marcadores de metilación del ADN se utilizan en el diagnóstico del cáncer tanto para la clasificación como para la detección de enfermedades. Como herramienta de clasificación, la hipermetilación de la isla CpG generalmente se analiza en cantidades suficientes de tejido primario, como una muestra de tumor resecado quirúrgicamente.

El estado de metilación del ADN de promotores de genes individuales se puede utilizar para el pronóstico general o para predecir la respuesta a una terapia particular. Ha habido numerosos informes que describen una asociación entre la hipermetilación de genes individuales y el resultado clínico general (pronóstico) de varios tipos de cáncer. Los marcadores de metilación individuales también se han relacionado con la metástasis del cáncer de mama.

En particular, la metilación del promotor de E-cadherina (CDH1) parece ser necesaria para la invasión y la metástasis. Es más difícil argumentar de manera convincente que un marcador de metilación del ADN es un predictor de la respuesta a una terapia específica, y no sólo un marcador pronóstico general del resultado clínico, independientemente de la terapia.

Uno de los mejores casos se ha presentado sobre la hipermetilación del promotor O6-metilguanina metiltransferasa (MGMT), que se asocia con una mayor supervivencia en pacientes con glioma tratados con agentes alquilantes. Se demostró que las células de melanoma con resistencia adquirida al compuesto alquilante antineoplásico fotemustina, mediante exposición repetida al fármaco in vitro, habían reactivado el gen MGMT.