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Abstracto

La deficiencia de carnitina es la causa de niveles elevados de amoniaco en pacientes bajo tratamiento con ácido valproico

Cecilia Maldonado

Los niveles elevados de sales de amonio se han relacionado con el tratamiento con valproico, algunas patologías focales del sistema nervioso y la edad. En el estudio se ha propuesto como posibles causas la ingesta de carnitina sérica y, además, acetilcarnitina. Para analizar si esta deficiencia podía provocar niveles elevados de sales de amonio, se consideraron tres grupos de pacientes: A) epilépticos bajo tratamiento con fenitoína; B) con trastorno bipolar bajo tratamiento con ácido valproico; C) ancianos. Se analizaron la concentración plasmática de ácido valproico (Grupo B), los perfiles sanguíneos de carnitina y acilcarnitina y las concentraciones sanguíneas de sales aromáticas en los tres grupos. Los pacientes de los grupos B y C mostraron niveles mucho más elevados de sales aromáticas que en el grupo A. Los pacientes del grupo B y con hiperamonemia presentaron niveles significativamente más bajos de acetilcarnitina y una tendencia hacia niveles más bajos de carnitina que en el grupo A. Los pacientes del grupo B con valores normales de álcali presentaron valores mucho más altos tanto de carnitina como de acetilcarnitina que el grupo A. Si bien los niveles medios de carnitina en los mayores fueron en general más altos que en los adultos más jóvenes, los niveles medios de acetilcarnitina fueron significativamente más bajos. En los pacientes tratados con ácido valproico, el agotamiento de la carnitina seguido de la disminución de la acetilcarnitina podría ser responsable del aumento de los niveles de álcali. En la población de edad avanzada, la carnitina sérica probablemente aumentó debido al acceso debilitado a los tejidos, lo que a su vez resultó en una disminución de la acetilcarnitina. Este último hecho podría provocar una eliminación obstaculizada de las sales aromáticas. La administración exógena de acetilcarnitina podría ser un agente prometedor para revertir los niveles elevados de sales aromáticas.

L-Carnitine is an omnipresent particle gotten from the amino acids lysine and methionine; its homeostasis is kept up through dietary admission and endogenous arrangement. Skeletal and myocardial muscles are the principle buyers of L-carnitine and contain the most elevated stops in the body. Take-up in these tissues is needy upon dynamic and saturable vehicle: Organic Cation Transporter 2 (OCTN2), this vehicle being responsible for intestinal and renal reabsorption moreover. L-Carnitine pool involves free carnitine (CAR) and esterified subordinates or acylcarnitines (ACYLCAR), shaped by methods for carnitine acyltransferases in a few tissues. Under typical metabolic conditions acetylcarnitine (ALCAR) is the significant delegate of the acyl gathering and takes an interest in anabolic and catabolic pathways of cell digestion. Vehicle and short-chain ACYLCAR are discharged by the kidneys and reabsorbed in as much as 99%. Albeit 99% of CAR is found intracellularly, the connection between serum ACYLCAR and CAR is exceptionally touchy to intramitochondrial metabolic changes. It has been proposed by a few creators that to decide whether there is a genuine CAR insufficiency ACYLCAR/CAR proportion is a decent biomarker. In grown-ups under ordinary conditions, ACYLCAR/CAR proportion ought to be somewhere in the range of 0.1 and 0.4; values above 0.4 demonstrate CAR inadequacy .

Vehicle and ALCAR perform significant capacities in the body. Then two are included as cofactors for transport of long chain unsaturated fats through the mitochondria layer. The support of the mitochondrial acyl-CoA/CoA proportion has been motioned as an essential job of CAR, inferable from the way that numerous proteins engaged with the citrus cycle, gluconeogenesis, the urea cycle, and unsaturated fat oxidation are directed by the previously mentioned proportion. Trans esterification of acyl-CoA esters to CAR by the activity of carnitine acetyltransferase (CAT) reestablishes intramitochondrial free CoA and discharges for the most part ALCAR which would then be able to be utilized for acetyl-CoA amalgamation. Consequently, the activities of CAT, CAR, ALCAR, and CoA pools are in cozy relationship.

ALCAR and CAR can cross the blood cerebrum boundary and are available in the mind in high fixation, arriving at anxious territories where the connected acetyl gathering might be conveyed. The chance of giving acetyl bunches makes ALCAR ready to keep up the intramitochondrial rescue pathways, to reactivate coenzyme A, to diminish peroxidation and intracellular malonyl aldehyde levels, to go about as a forager, and to add to synapse blend because of the auxiliary fondness to acetyl-choline.

El álcali es el principal electrolito tóxico que produce nuestro cuerpo como resultado del catabolismo proteico en el sistema digestivo y muscular. Su resultado es un equilibrio fino que puede verse alterado por numerosos factores, como patologías hepáticas y renales, la edad y los medicamentos. Las sales aromáticas se eliminan en gran medida a través del ciclo de la urea que tiene un componente esencial: la formación de carbamoil fosfato por acción de la carbamoil fosfato sintetasa I (CPS I). Este proceso regula la velocidad de formación de urea, lo que hace que la regulación de la CPS I sea un factor clave en la eliminación de las sales aromáticas. Esta proteína está controlada alostéricamente por el N-acetilglutamato (NAG) que se incorpora mediante acetil-CoA y glutamato y tiende a ser inhibida por ciertos medicamentos. Cualquier factor que altere este ciclo puede provocar hiperamonemia. A excepción del ácido valproico (VPA), otros fármacos anticonvulsivos no provocan niveles elevados de sales aromáticas. En un estudio realizado por nuestro grupo de investigación con pacientes bajo tratamiento con ácido valproico (VPA), descubrimos niveles más altos de sales aromáticas asociados con concentraciones más altas de VPA y 4-en-VPA, siendo este último un metabolito nocivo capaz de inhibir el CPS I. Además, los informes en el estudio relacionaron el uso de VPA con niveles reducidos de carnitina.

La carnitina es importante para la creación de vitalidad en los músculos esqueléticos y parece que existe una relación negativa entre la edad avanzada y los niveles de carnitina muscular. Los datos sobre el estado de CAR en los ancianos son algo controvertidos, ya que la mayoría de los autores expresaron que la disminución de la biosíntesis junto con la reabsorción obstaculizada favorecen niveles más bajos de CAR con la disminución de la vida.

El envejecimiento está relacionado con una mayor presión oxidativa y se ha señalado que los niveles bajos de ALCAR son una de las causas. La biosíntesis de ALCAR es necesaria cuando el CAR entra en la célula. OCTN2, el transportador fundamental que interviene en la entrada del CAR en la célula, está presente en el corazón, el hígado, los riñones, el tracto digestivo y el músculo esquelético. Los sujetos mayores pueden presentar niveles reducidos de OCTN2. Esta condición podría afectar el acceso del CAR a la célula y, por lo tanto, su digestión a ALCAR. Además, la reabsorción renal de ALCAR también podría verse afectada. Esto podría provocar niveles más altos de CAR circulante y una menor producción de ALCAR, lo que coincide con los resultados obtenidos en este estudio.