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Abstracto

Diseño asistido por ordenador, síntesis y evaluación biológica de moléculas basadas en tiazol como inhibidores de Bcl2

Sagarkumar Patel

Introducción: Con la aparición de la quimiorresistencia y de una gran cantidad de tipos de cáncer, la búsqueda del diseño de nuevas y potentes moléculas anticancerígenas es siempre una prioridad para enriquecer el arsenal de los químicos farmacéuticos. Las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 se expresan en exceso de forma significativa en varios tipos de tumores y son objetivos sorprendentes para la intervención terapéutica. Esto se debe a que una vez que se inhiben las proteínas Bcl-2 recalcitrantes, la célula sigue la vía normal de la apoptosis, que detiene significativamente la progresión del tumor.

Método: Las moléculas diseñadas virtualmente se sometieron a un riguroso análisis in silico (estudios de acoplamiento y ADMET). La intuición verificada por cálculo se confirmó mediante experimentos en banco de pruebas. En este caso, se diseñaron varios andamios basados ​​en tiazol en 3 pasos y se evaluaron in vitro frente a las líneas celulares Bcl-2-Jurkat, A-431 y ARPE-19.

Resultados: Entre ellas, las moléculas 32, 50, 53, 57 y 59 mostraron potentes actividades contra la línea celular Bcl-2 Jurkat en concentraciones que oscilaban entre 32 y 46 µM respectivamente. Uno de los ligandos 32 emergió como el más potente y fue sometido a simulación de dinámica molecular (MD) con proteínas Bcl-2 antiapoptóticas que desafían la muerte (4IEH). Se demostró que 32 interactuaba con la proteína principalmente a través de interacciones hidrofóbicas y también se observaron algunas interacciones electrostáticas. Durante la simulación de MD se observaron cambios conformacionales en la proteína Bcl-2 que facilitan el movimiento del ligando dentro de la cavidad de la proteína (principalmente involucrando hélices α3, α4, α5). El análisis de citometría de flujo del compuesto 32 sugirió que la célula experimenta un 87,66% de positividad para Anexina A5.

Discusión: Esto confirmó nuestra hipótesis de que las moléculas diseñadas racionalmente y validadas por medios computacionales pueden apuntar significativamente a las células tumorales y los resultados desarrollados pueden convertirse efectivamente en pistas mediante modificaciones posteriores.