Gabriele Sadowski
Abstracto
La investigación (bio)médica identifica constantemente fármacos de alto impacto con un alto potencial para el tratamiento de enfermedades graves de la civilización. Sin embargo, estos fármacos suelen presentar una solubilidad muy baja en agua (y, por lo tanto, en medios biorrelevantes). Como tienden a cristalizar durante el almacenamiento o después de la administración, no se pueden utilizar para el desarrollo de fármacos de la próxima generación. Por lo tanto, alrededor del 80% de los fármacos prometedores que se encuentran actualmente en desarrollo nunca llegan a convertirse en medicamentos. Existen varios enfoques para aumentar la biodisponibilidad de los fármacos. La mayoría de ellos apuntan a formular el fármaco en una modificación menos estable pero mejor soluble que se pretende estabilizar con la ayuda de excipientes, por ejemplo, polímeros. Sin embargo, encontrar el excipiente adecuado para un fármaco determinado es bastante difícil y, en la actualidad, generalmente se establece mediante un enfoque de "prueba y error" asistido por costosas técnicas de cribado de alto rendimiento. Esto genera enormes costos para el desarrollo de formulaciones avanzadas y, cuando no se encuentra la formulación adecuada, incluso impide que una gran cantidad de fármacos muy prometedores se apliquen en un medicamento. Como las formulaciones farmacéuticas normalmente tienen que almacenarse entre la fabricación y el uso, además se tiene que garantizar que sus propiedades no cambien durante este período. Esto se asegura mejor cuando son termodinámicamente estables, es decir, a concentraciones de fármaco menores que la solubilidad del fármaco en la formulación. Esta última está influenciada en gran medida por el tipo de fármaco y excipientes, por la temperatura y por la humedad relativa. Se demostrará que la influencia de la humedad en la solubilidad del fármaco en los ASD, así como en su estabilidad cinética, se puede predecir utilizando modelos termodinámicos (1-3, 5). Esto proporciona la información sobre si un ASD cristalizará (desestabilizará) en condiciones húmedas o no. Sin embargo, la investigación de la cinética de cristalización generalmente se realiza mediante experimentos a largo plazo que requieren mucho tiempo con investigaciones recurrentes de la cristalinidad, por ejemplo, mediante difracción de rayos X. En este trabajo se demostrará que la cinética de la cristalización de fármacos en las dispersiones sólidas amorfas (ASD, por sus siglas en inglés) se puede determinar únicamente a partir de mediciones simples de sorción de agua combinadas con un modelado termodinámico de última generación de la solubilidad del fármaco en polímeros en condiciones húmedas. Esto último permite tener en cuenta la influencia mutua de la sorción de agua y la cristalización del fármaco en las ASD y, por lo tanto, predecir simultáneamente la cantidad de agua absorbida y fármaco cristalizado. Conocer la sorción de agua experimental en función del tiempo proporciona directamente la cristalinidad de las ASD sin necesidad de mediciones adicionales de rayos X. Las dispersiones sólidas amorfas (ASD, por sus siglas en inglés) se han utilizado ampliamente en la industria farmacéutica para mejorar la solubilidad de fármacos poco solubles en agua. Sin embargo, la estabilidad física sigue siendo uno de los problemas más desafiantes para el desarrollo de formulaciones.Muchos factores pueden afectar la estabilidad física a través de diferentes mecanismos y, por lo tanto, se requiere una comprensión profunda de estos factores.
Pharmaceutical scientists are increasingly interested in amorphous drug formulations especially because of their higher dissolution rates. Consequently, the thorough characterization and analysis of these formulations are becoming more and more important for the pharmaceutical industry. Here, fluorescence-lifetime-imaging microscopy (FLIM) was used to monitor the crystallization of an amorphous pharmaceutical compound, indomethacin. Initially, we identified different solid indomethacin forms, amorphous and γ- and α-crystalline, on the basis of their time-resolved fluorescence. All of the studied indomethacin forms showed biexponential decays with characteristic fluorescence lifetimes and amplitudes. Using this information, the crystallization of amorphous indomethacin upon storage in 60 °C was monitored for 10 days with FLIM. The progress of crystallization was detected as lifetime changes both in the FLIM images and in the fluorescence-decay curves extracted from the images. The fluorescence-lifetime amplitudes were used for quantitative analysis of the crystallization process. We also demonstrated that the fluorescence-lifetime distribution of the sample changed during crystallization, and when the sample was not moved between measuring times, the lifetime distribution could also be used for the analysis of the reaction kinetics. The recrystallization of amorphous solid dispersions may lead to a loss in the dissolution rate, and consequently reduce bioavailability. The purpose of this work is to understand factors governing the recrystallization of amorphous drug-polymer solid dispersions, and develop a kinetics model capable of accurately predicting their physical stability. Recrystallization kinetics was measured using differential scanning calorimetry for initially amorphous efavirenz-polyvinylpyrrolidone solid dispersions stored at controlled temperature and relative humidity. The experimental measurements were fitted by a new kinetic model to estimate the recrystallization rate constant and microscopic geometry of crystal growth. The new kinetics model was used to illustrate the governing factors of amorphous solid dispersions stability. Temperature was found to affect efavirenz recrystallization in an Arrhenius manner, while recrystallization rate constant was shown to increase linearly with relative humidity. Polymer content tremendously inhibited the recrystallization process by increasing the crystallization activation energy and decreasing the equilibrium crystallinity. The new kinetic model was validated by the good agreement between model fits and experiment measurements. A small increase in polyvinylpyrrolidone resulted in substantial stability enhancements of efavirenz amorphous solid dispersion. The new established kinetics model provided more accurate predictions than the Avrami equation.
Las dispersiones sólidas amorfas (ASD, por sus siglas en inglés) se están utilizando cada vez con mayor frecuencia para compuestos farmacéuticos poco solubles en desarrollo. Estos sistemas consisten en un ingrediente farmacéutico activo amorfo estabilizado por un polímero para producir un sistema con una estabilidad física y de solución mejorada. Las ASD se consideran comúnmente como un medio para mejorar la solubilidad aparente de un ingrediente farmacéutico activo. Esta revisión discutirá los métodos de preparación y caracterización de las ASD con énfasis en la comprensión y predicción de la estabilidad. Se hará hincapié en la comprensión teórica de la sobresaturación y la predicción del rendimiento in vivo. Además, se presentará un resumen de los esfuerzos de desarrollo preclínico y clínico para brindar al lector una comprensión de los riesgos y las trampas clave al desarrollar una ASD. El uso de dispersiones sólidas amorfas es una estrategia interesante para aumentar la biodisponibilidad de medicamentos poco solubles al mejorar su velocidad y grado de disolución. La falta de comprensión de la química física y su comportamiento in vivo aún obstaculiza el avance completo en la industria farmacéutica.
Biografía
Gabriele Sadowski es catedrática de termodinámica en la Universidad Técnica de Dortmund. Es miembro de la Academia de Ciencias y Artes de Renania del Norte-Westfalia y de la Academia Alemana de Ciencias de la Ingeniería. Es presidenta del grupo de trabajo alemán sobre termodinámica y representante alemana en el grupo de trabajo europeo sobre termodinámica y propiedades de transporte. Es autora de unas 200 publicaciones científicas en revistas de gran prestigio en el campo de la ingeniería química, bioquímica y farmacéutica. El principal foco de su investigación es el estudio de las propiedades termodinámicas de sistemas complejos, con especial énfasis, pero no limitado a, aquellos que contienen moléculas biológicas y farmacéuticas. Para modelar la estabilidad termodinámica de esos sistemas, su grupo desarrolló el modelo termodinámico más utilizado en todo el mundo, PC-SAFT, que se publicó en 2001. Recibió numerosos premios por su trabajo, el más prestigioso de los cuales fue el Premio Gottfried Wilhelm Leibniz de la Fundación Alemana de Ciencias en 2011.
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