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Abstracto

Estabilidad física y cristalización de fármacos en dispersiones sólidas amorfas

Sadowski

La investigación (bio)médica identifica constantemente fármacos de alto impacto con un alto potencial para el tratamiento de enfermedades graves de la civilización. Sin embargo, estos fármacos suelen presentar una solubilidad muy baja en agua (y, por lo tanto, en medios biorrelevantes). Como tienden a cristalizar durante el almacenamiento o después de la administración, no se pueden utilizar para el desarrollo de fármacos de la próxima generación. Por lo tanto, alrededor del 80% de los fármacos prometedores que se encuentran actualmente en desarrollo nunca llegan a convertirse en medicamentos. Existen varios enfoques para aumentar la biodisponibilidad de los fármacos. La mayoría de ellos apuntan a formular el fármaco en una modificación menos estable pero mejor soluble que se pretende estabilizar con la ayuda de excipientes, por ejemplo, polímeros. Sin embargo, encontrar el excipiente adecuado para un fármaco determinado es bastante difícil y, en la actualidad, generalmente se establece mediante un enfoque de "prueba y error" asistido por costosas técnicas de cribado de alto rendimiento. Esto genera enormes costos para el desarrollo de formulaciones avanzadas y, cuando no se encuentra la formulación adecuada, incluso impide que una gran cantidad de fármacos muy prometedores se apliquen en un medicamento. Como las formulaciones farmacéuticas normalmente tienen que almacenarse entre su fabricación y su uso, además hay que garantizar que sus propiedades no cambien durante este periodo.

This is best ensured when they are thermodynamically stable, i.e. at drug concentrations being lower than the drug solubility in the formulation. The latter is to a great extend influenced by the kind of drug and excipients, by temperature, and by relative humidity. It will be shown that the influence of humidity on the drug solubility in ASDs as well as on their kinetic stability can be predicted using thermodynamic models (1-3, 5). This provides the information whether an ASD will crystallize (destabilize) at humid conditions or not. However, the investigation of crystallization kinetics is usually performed by timeconsuming long-term experiments with recurring investigations of crystallinity, e.g. by X-ray diffraction. In this work it will therefore also be demonstrated that the kinetics of drug crystallization in ASDs can be determined only based on simple water-sorption measurements combined with a state-of-the-art thermodynamic modeling of the drug solubility in polymers at humid conditions. The latter allows accounting for the mutual influence of water sorption and drug crystallization in the ASD and thus for simultaneously predicting the amount of absorbed water and crystallized drug. Knowing the experimental water sorption as function of time thus directly provides the ASD crystallinity without the need of additional X-ray measurements. Amorphous solid dispersions (ASDs) have been widely used in the pharmaceutical industry for solubility enhancement of poorly water-soluble drugs. The physical stability, however, remainsone of the most challenging issues for the formulation development. Many factors can affect the physical stability via different mechanisms, and therefore an in-depth understanding on these factors isrequired.

Los científicos farmacéuticos están cada vez más interesados ​​en las formulaciones de fármacos amorfos, especialmente debido a sus mayores tasas de disolución. En consecuencia, la caracterización y el análisis exhaustivos de estas formulaciones son cada vez más importantes para la industria farmacéutica. En este estudio, se utilizó la microscopía de imágenes de vida útil de fluorescencia (FLIM) para monitorear la cristalización de un compuesto farmacéutico amorfo, la indometacina. Inicialmente, identificamos diferentes formas sólidas de indometacina, amorfas y cristalinas γ y α, sobre la base de su fluorescencia resuelta en el tiempo. Todas las formas de indometacina estudiadas mostraron desintegraciones biexponenciales con amplitudes y vidas útiles de fluorescencia características. Con esta información, se monitoreó la cristalización de la indometacina amorfa tras el almacenamiento a 60 °C durante 10 días con FLIM. El progreso de la cristalización se detectó como cambios en la vida útil tanto en las imágenes FLIM como en las curvas de desintegración de fluorescencia extraídas de las imágenes. Las amplitudes de vida útil de fluorescencia se utilizaron para el análisis cuantitativo del proceso de cristalización. También demostramos que la distribución de la vida útil de la fluorescencia de la muestra cambiaba durante la cristalización y, cuando la muestra no se movía entre los tiempos de medición, la distribución de la vida útil también podía utilizarse para el análisis de la cinética de la reacción. La recristalización de dispersiones sólidas amorfas puede provocar una pérdida en la velocidad de disolución y, en consecuencia, reducir la biodisponibilidad. El propósito de este trabajo es comprender los factores que rigen la recristalización de dispersiones sólidas amorfas de fármaco-polímero y desarrollar un modelo cinético capaz de predecir con precisión su estabilidad física.

La cinética de recristalización se midió utilizando calorimetría diferencial de barrido para dispersiones sólidas de efavirenz-polivinilpirrolidona inicialmente amorfas almacenadas a temperatura y humedad relativa controladas. Las mediciones experimentales se ajustaron mediante un nuevo modelo cinético para estimar la constante de velocidad de recristalización y la geometría microscópica del crecimiento de los cristales. El nuevo modelo cinético se utilizó para ilustrar los factores que rigen la estabilidad de las dispersiones sólidas amorfas. Se descubrió que la temperatura afectaba la recristalización de efavirenz de manera Arrhenius, mientras que se demostró que la constante de velocidad de recristalización aumentaba linealmente con la humedad relativa. El contenido de polímero inhibió enormemente el proceso de recristalización al aumentar la energía de activación de la cristalización y disminuir la cristalinidad de equilibrio. El nuevo modelo cinético fue validado por la buena concordancia entre los ajustes del modelo y las mediciones experimentales. Un pequeño aumento de polivinilpirrolidona resultó en mejoras sustanciales de la estabilidad de la dispersión sólida amorfa de efavirenz. El nuevo modelo cinético establecido proporcionó predicciones más precisas que la ecuación de Avrami.