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Abstracto

Estabilidad física y cinética de cristalización de fármacos en dispersiones sólidas amorfas

Gabriele Sadowski

La investigación (bio)médica identifica constantemente fármacos de alto impacto con un alto potencial para el tratamiento de enfermedades graves de la civilización. Sin embargo, estos fármacos suelen presentar una solubilidad muy baja en agua (y, por lo tanto, en medios biorrelevantes). Como tienden a cristalizar durante el almacenamiento o después de la administración, no se pueden utilizar para el desarrollo de fármacos de la próxima generación. Por lo tanto, alrededor del 80% de los fármacos prometedores que se encuentran actualmente en desarrollo nunca llegan a convertirse en medicamentos. Existen varios enfoques para aumentar la biodisponibilidad de los fármacos. La mayoría de ellos apuntan a formular el fármaco en una modificación menos estable pero mejor soluble que se pretende estabilizar con la ayuda de excipientes, por ejemplo, polímeros. Sin embargo, encontrar el excipiente adecuado para un fármaco determinado es bastante difícil y, en la actualidad, generalmente se establece mediante un enfoque de "ensayo y error" asistido por costosas técnicas de cribado de alto rendimiento. Esto genera enormes costos para el desarrollo de formulaciones avanzadas y, cuando no se encuentra una formulación adecuada, incluso se impide que una gran cantidad de fármacos muy prometedores se apliquen en un medicamento. Dado que las formulaciones farmacéuticas suelen tener que almacenarse entre la fabricación y el uso, además hay que garantizar que sus propiedades no cambien durante este período. Esto se garantiza mejor cuando son termodinámicamente estables, es decir, a concentraciones del fármaco inferiores a la solubilidad del fármaco en la formulación. Esta última está muy influida por el tipo de fármaco y excipientes, por la temperatura y por la humedad relativa. Se demostrará que la influencia de la humedad en la solubilidad del fármaco en los ASD, así como en su estabilidad cinética, se puede predecir utilizando modelos termodinámicos (1-3, 5).

Esto proporciona la información de si un ASD cristalizará (desestabilizará) en condiciones húmedas o no. Sin embargo, la investigación de la cinética de cristalización se realiza generalmente mediante experimentos a largo plazo que consumen mucho tiempo con investigaciones recurrentes de cristalinidad, por ejemplo, mediante difracción de rayos X. En este trabajo, por lo tanto, también se demostrará que la cinética de la cristalización de fármacos en ASD solo se puede determinar basándose en mediciones simples de sorción de agua combinadas con un modelado termodinámico de última generación de la solubilidad del fármaco en polímeros en condiciones húmedas. Esto último permite tener en cuenta la influencia mutua de la sorción de agua y la cristalización del fármaco en el ASD y, por lo tanto, predecir simultáneamente la cantidad de agua absorbida y fármaco cristalizado. Conocer la sorción de agua experimental como función del tiempo proporciona directamente la cristalinidad del ASD sin la necesidad de mediciones de rayos X adicionales. Las dispersiones sólidas amorfas (ASD) se han utilizado ampliamente en la industria farmacéutica para mejorar la solubilidad de fármacos poco solubles en agua. Sin embargo, la estabilidad física sigue siendo uno de los problemas más complejos para el desarrollo de la formulación. Muchos factores pueden afectar la estabilidad física a través de diferentes mecanismos y, por lo tanto, se requiere una comprensión profunda de estos factores. Un pequeño aumento de polivinilpirrolidona resultó en mejoras sustanciales de la estabilidad de la dispersión sólida amorfa de efavirenz. El nuevo modelo cinético establecido proporcionó predicciones más precisas que la ecuación de Avrami.

Las dispersiones sólidas amorfas (ASD, por sus siglas en inglés) se están utilizando cada vez con mayor frecuencia para compuestos farmacéuticos poco solubles en desarrollo. Estos sistemas consisten en un ingrediente farmacéutico activo amorfo estabilizado por un polímero para producir un sistema con una estabilidad física y de solución mejorada. Las ASD se consideran comúnmente como un medio para mejorar la solubilidad aparente de un ingrediente farmacéutico activo. Esta revisión discutirá los métodos de preparación y caracterización de las ASD con énfasis en la comprensión y predicción de la estabilidad. Se hará hincapié en la comprensión teórica de la sobresaturación y la predicción del rendimiento in vivo. Además, se presentará un resumen de los esfuerzos de desarrollo preclínico y clínico para brindar al lector una comprensión de los riesgos y las principales dificultades al desarrollar una ASD. El uso de dispersiones sólidas amorfas es una estrategia interesante para aumentar la biodisponibilidad de medicamentos poco solubles al mejorar su velocidad y grado de disolución. La falta de comprensión de la química física y su comportamiento in vivo aún obstaculiza el avance completo en la industria farmacéutica.