diario americano de Administración de Medicamentos y Terapéutica Acceso abierto

Abstracto

La focalización simultánea de MOR/DOR como estrategia útil para el manejo del dolor

Rita Turnaturi

Los analgésicos opioides, como la morfina, producen efectos analgésicos principalmente a través del receptor opioide mu (MOR), cuya activación determina no solo la analgesia sino también una secuela de efectos secundarios no deseados. Aunque indispensables para el manejo del dolor agudo severo, los analgésicos clásicos no son exitosos para el tratamiento del dolor inflamatorio y neuropático. Los agonistas multidiana del receptor opioide MOR/delta (DOR), que muestran una actividad antinociceptiva sinérgica con baja inducción de efectos secundarios en modelos preclínicos, representan una estrategia para superar la falla en el tratamiento del dolor crónico.

En este contexto, identificamos el ligando multidiana MOR/DOR LP2 caracterizado por una alta afinidad MOR (K _i = 1,08 nM) y DOR (K _i = 6,6 nM) acoplada a un perfil agonista frente a estos receptores (IC ₅₀ ^MOR = 21,5 nM y IC ₅₀ ^DOR = 4,4 nM). En la prueba de movimiento de la cola, LP2 produjo una antinocicepción duradera revertida con naloxona (ED ₅₀ de 0,9 mg/kg ip) (2). Con base en estas evidencias, nuestros esfuerzos se centraron en demostrar si el perfil multidiana de LP2 podría ser útil para estados de dolor persistente. Por lo tanto, LP2 se evalúa en un modelo de dolor neuropático inducido por lesión por constricción crónica (CCI) (3) y un modelo de dolor inflamatorio (prueba de formalina) (4). Además, se sintetizaron diastereoisómeros 2R y 2S de LP2 (Figura 1) para investigar el papel del estereocentro en el sustituyente N del andamiaje 6,7-benzomorfán en la interacción fármaco-receptor opioide (5). Se comparó su perfil farmacológico entre sí y con LP2. Específicamente, 2S-LP2 mostró un efecto antinociceptivo mayor que LP-2, consistente con el perfil funcional in vitro . Además, 2S-LP2 resultó ser un agonista MOR/DOR sesgado con selectividad funcional para la señalización de proteína G y reclutamiento reducido de β-arrestina 2, un perfil de efectividad en el manejo de condiciones de dolor crónico (6).