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Abstracto

Síntesis de 2-arilmetiltio-4-bencil-5-metilimidazoles como fármacos antimetastásicos mediante la inhibición de la vía STAT3-SH2

Botros Y. Beshay

Los transductores de señales inflamatorias intrínsecas y activadores de transcripciones (STAT) son factores de transcripción citoplasmáticos latentes que pueden activarse en respuesta a señales de ligandos extracelulares como citocinas, factores de crecimiento y hormonas. STAT3 está bien establecido como una anomalía molecular crítica en los procesos biológicos que conducen al desarrollo del cáncer. Con base en el modelo de farmacóforo basado en la estructura construido por poli et al [1], sintetizamos 2-arilmetiltio-4-bencil-5-metilimidazoles y los examinamos para determinar su actividad anticancerígena. Entre los compuestos sintetizados, 2a y 2d mostraron la actividad más alta en la supresión de células cancerosas e inducción de apoptosis. Además, 2a y 2d exhibieron una marcada inhibición de la actividad transcripcional de STAT3 que los compuestos de referencia VS1 y Md77 con una actividad inhibidora de hasta 89 y 82% respectivamente a 10 µM. Además, confirmamos que la fosforilación de STAT3 fue inhibida por el tratamiento con 2a y 2d. Los ensayos in vitro de cicatrización de heridas e invasión de transwell revelaron que los compuestos recién sintetizados 2a y 2d tienen una fuerte capacidad supresora de la migración e invasión de células de cáncer de mama 4T1. Los estudios de modelado explican firmemente la alta potencia de 2a y 2d hacia el dominio STAT3-SH2. En particular, el modo de unión de 2a es comparable al de Tyr705 fosforilado, ya que involucra el mismo bolsillo en el que se inserta pTyr705 cuando las dos subunidades STAT3 se ensamblan en el dímero. Estos sorprendentes resultados indican claramente que 2a y 2d pueden servir como compuestos líderes prometedores como inhibidores antimetastásicos de STAT3-SH2.